家族性帕金森病的研究进展
　　帕金森病(PD)是老年人中常见的神经系统退行性疾病之一，其病因一般认为与遗传和环境因素有关。PD在有阳性家族史的人中发生率约为3％～30％左右。第一个与常染色体显性遗传家族性PD相关的基因在1997年被克隆，一个称为a－Synuclein基因的第三号外显子的第209核苷酸位点G被A替代是导致该家族性PD的致病原因。另一个第三号外显子的第80核酸着位点的G被C替代(Ala30Pro)与在德国发现的一个大家族遗传性PD连锁。多个研究单位对不同国家的人群包括中国人的PD患者的a－Synuclein基因进行分析，未发现任何突变，提示该基因突变可能只与极少数家族性PD有关。
　　利用免疫组化法发现PD患者脑中特征的露易小体及露易神经轴束(Lewy neurite)中存在大量的a－Synuclein蛋白，尽管这些患者并不存在该基因的突变。随后，a－Synuclein蛋白也被证明是多系统萎缩特征性小胶质细胞胞浆内包涵体、弥漫性露易小体病、露易小体痴呆和老年性痴呆露易小体型的露易小体中的主要成分。2000年Masliah研究小组将人的野生型a－Synuclein基因转入小鼠的胚胎干细胞，发现所产生的转基因小鼠的脑皮质、海马和中脑黑质神经元中存在含a－Synuclein蛋白的包涵体。同时，Feany和Bender在将人野生型和突变型a－Synuclein基因转入果蝇后，发现这些果蝇不但出现运动行为障碍，而且有多巴胺神经元选择性变性和死亡，同时部分神经元中出现类似于露易小体的包涵体。这些结果证实a－Synuclein蛋白在神经变性死亡中起关键作用。
　　Yamamura等1972年首先报道了一种少见的，以运动迟缓和肌张力增高为主要表现的青少年型常染色体隐性遗传性PD(AR－JP),它的发病年龄多在40岁以下，病人常有足部的痛性痉挛，临床症状多在睡眠后减轻，且对左旋多巴治疗反应良好，但也容易合并异动症和“开－关”现象。病理检查后发现病人黑质存在多巴胺神经元的丧失和胶质细胞增生，但不存在露易小体。1997年Matsumine等利用连锁分析将其基因定位在第六号染色体的6q25.2－27。随后，该基因被Kitada等克隆，将其命名为“Parkin”基因，并发现该基因的外显子缺失和点突变是导致疾病的原因。至今，已在日本、欧美及犹太人中发现了十多种不同突变与该病有关，并且约20％～35％的常染色体隐性遗传PD患者与Parkin基因突变有关，部分病人的发病年龄可以高到59岁。我们也发现约33％50岁前发病的中国人PD患者的Parkin基因存在缺失突变，进一步证明该基因突变与早发型PD有密切关系。因此，检测病人的Parkin基因突变可作为早发PD的基因诊断手段。
　　首都医科大学宣武医院神经内科　北京老年病医疗研究中心 陈彪