《柳叶刀》的一篇旧文:帕症早期即可选用左旋多巴治疗
看来帕症研究领域真是众说纷纭
http://www.medpagetoday.com/Neurology/ParkinsonsDisease/46260
文章结论:本评论作者，来自加拿大多伦多西部医院的 Anthony Lang教授和 Connie Marras 博士认为，“项研究真实可靠，说明了初始的治疗方案对于绝大多数晚发型帕金森病患者并不重要，因为他们的预后不会有明显差别…”
“最后，也可能是最重要的一点，该研究结果将会让内科医生信服，也可以帮助病人摆脱对使用左旋多巴的恐惧。选择左旋多巴治疗，可使患者在早期阶段避免不必要的残疾，可使患者的生活质量不至于急剧下降”。
The Lancet：来源：丁香园 作者： 时间：2014-06-11
字号：| 近来，针对帕金森病治疗的一项大型、长期的研究试验显示，确诊为帕金森病的患者，坚持长期服用左旋多巴后活动能力与生活质量大大改善，疗效明显优于多巴胺受体激动剂（DA）和单胺氧化酶抑制剂（MAOBI），这一重大研究成果发表在2014年6月11日《柳叶刀》杂志上。
在英国，帕金森病是第二大神经退行性疾病（仅次于阿尔茨海默病），平均每年有八千例新发患者，该病患者总人数超过十万。治疗帕金森病最常用的药物为左旋多巴，尽管长期使用该药的患者可能会出现不自主肌肉痉挛和波动性运动障碍。而使用多巴胺受体激动剂（DA）或单胺氧化酶抑制剂（MAOBI）则很少出现这种情况，但这两种新药又会带来其它副作用，包括恶心、幻觉、水肿和睡眠障碍等。
该研究项目的负责人，来自牛津大学的 Richard Gray 教授说：“以往的研究通常纳入很少数量的病人，随访时间也不长，研究重点主要集中在医生对患者运动症状的评估，而没有关注患者服药治疗后对总体生活质量的影响。所以，这么多年来，我们无法确定这些不同类型的抗帕金森病药物给患者带来的风险和收益。”
该研究纳入1620名帕金森病早期患者，随机分配到左旋多巴治疗组和非左旋多巴治疗组（DA或MAOBI），跟踪随访7年，分别对他们的活动能力和生活质量进行评分。在治疗初期，便发现左旋多巴治疗组的疗效持续稳定地优于非左旋多巴治疗组，虽然差异不是特别明显。
最终研究结果显示，在患者的日常行为活动、社会形象、认知能力、人际交往和身体舒适度方面，左旋多巴治疗组都显著优于非左旋多巴治疗组，尽管长期服用左旋多巴会出现不自主肌肉痉挛。
Richard Gray 教授说“然这些药物的总体疗效差异不大，但从眼前和长远来看，包括副作用、生活质量和费用等，左旋多巴对于大多数病人来说，仍然是最好的选择”。
另外，他还补充道“在现实生活中，许多年龄低于70岁的帕金森病患者为了规避服用左旋多巴引起的运动并发症而选择多巴胺受体激动剂（DA）。然而，我们发现，对于任何年龄的患者，左旋多巴的疗效均优于比它价格高的DA”。
该试验的临床协调员，来自英国伯明翰大学的Carl Clarke教授说“这项帕金森病临床试验是有史以来，对帕金森疾病治疗研究规模最大的试验。从现在开始，将会有很大一部分帕金森病患者开始使用左旋多巴治疗，该研究成果可能会对国际神经科学领域带来巨大变革。
本评论作者，来自加拿大多伦多西部医院的 Anthony Lang教授和 Connie Marras 博士认为，“项研究真实可靠，说明了初始的治疗方案对于绝大多数晚发型帕金森病患者并不重要，因为他们的预后不会有明显差别…”
“最后，也可能是最重要的一点，该研究结果将会让内科医生信服，也可以帮助病人摆脱对使用左旋多巴的恐惧。选择左旋多巴治疗，可使患者在早期阶段避免不必要的残疾，可使患者的生活质量不至于急剧下降”。
根据牛津大学Richard Gray及同事在Lancet上发表的报道，一项大规模的临床试验采用小剂量左旋多巴、多巴胺激动剂和单胺氧化酶（monoamine oxidase B，MAO-B）抑制剂治疗帕金森病。
该项目平均随访3年，随机服用左旋多巴的患者较服用其它两类药物的患者，在39项帕金森病问卷（39-item Parkinson’s Disease Questionnaire，PDQ-39）中表现出更佳的活动分数（平均多了1.8分，95%可信区间为0.5~3.0）。
因副反应从指定治疗转成另一项治疗的现象，在左旋多巴组内较为少见，仅为2%；但多巴胺激动剂组或MAO-B抑制剂组内，该现象均超过20%。整体来说，服用左旋多巴尽管临床效果显著但优势很小，因为前人研究显示长期左旋多巴治疗诱发的异动症和运动并发症较其它药物更为常见。
而现在，此项称为PD MED的研究，显示左旋多巴治疗并无累积副作用，随着用药时间的增加没有丧失益处。两位来自加拿大的编辑，认为该研究充分表明了左旋多巴是帕金森病患者适宜的初始治疗药物，但对其能在多大程度上改变现有的临床实践持怀疑态度。
改变治疗蓝图
来自多伦多大学的Anthony E. Lang 博士和Connie Marras博士写道，自从2000年PD MED研究开始后，帕金森病的治疗蓝图就开始改变了。 “现在普遍认为，多巴胺激动剂作为初始治疗，较左旋多巴做初始治疗，能延缓或减少异动症的发生。当患者病情轻微、无功能残疾时，无论初始治疗为何，采用左旋多巴联合其它药物治疗，在长期内不一定会转化成更好的结局。”他们写道。
他们补充道，试验开始就出现了多巴胺激动剂引起的冲动控制障碍现象，非左旋多巴的治疗优势并没有PD MED试验原先设想的那样强；在多数临床医师眼中，左旋多巴可能已成为受喜爱的初始治疗药物。
“我们期望对处方实践进行证实性调查，弄清PD MED的结果是否能改变临床实践” Lang和 Marras写道。
来自Emory 大学的Marian Evatt博士告诉MedPage Today 同样的意思：“我认为该试验并不会显著改变临床实践。”她说，临床结局的组间差异较小，非左旋多巴治疗的副作用发生率增加也是众所周知的。
研究详情
Gray 和同事招募了1620 名从未接受过任何药物治疗或药物治疗少于6个月的帕金森病患者；其中超过90%的受试者未经治疗。
基线的平均年龄为71岁，发病的平均时间为0.6 年（0~13年），超过20%的受试者Hoehn-Yahr分级表为2.5级或更高，PDQ-39总分数平均为31分。
患者被随机分为三个开放治疗组：左旋多巴、多巴胺激动剂和MAO-B 抑制剂组；临床医师可以选择这三类中的任意上市药品，根据药品说明调整剂量。
在多巴胺激动剂组，患者中55%接受罗匹尼罗（Requip）治疗，29%接受普拉克索（Mirapex）治疗，余下的患者接受其它6种药物治疗。 在MAO-B 抑制剂组，患者中接近66%口服司来吉兰（Anipryl）， 11%舌下含服司来吉兰，21%接受了雷沙吉兰（Azilect）治疗。随访最久持续了7年，但因为患者的招募工作持续至2009年，因为平均随访时间为3年。
主要结局为PDQ-39的活动性亚项，该项共100分，由患者自己评价，囊括了生活质量的多个方面。次要结局包括PDQ-39全部分数；简易精神状态检查表（mini-mental state examination, MMSE）反映的认知状态；有无痴呆、异动症和其它运动异常；死亡；以及住院治疗。
左旋多巴组与其它两个治疗组相比，PDQ-39运动分数在随访期内的单个时间点无显著差异，但Gray和同事发现，在整个随访期内左旋多巴组的平均差异高了1.8（P=0.005）。相似的，左旋多巴组PDQ-39总体分数高了1.0 分（95% 可信区间0.3-1.7，P=0.008）。
对于其它的次要终点，研究者发现，左旋多巴组并无显著的优势；95%可信区间的上限排除了左旋多巴对这些次要终点不利的可能性。
Gray和同事还发现两组非左旋多巴治疗组之间存在一些差异。尤其是MAO-B抑制剂组的平均PDQ-39运动分数在随访期间比多巴胺激动剂组改善了1.4分（95%可信区间0.0-2.9）。
局限性
作者提示，开放治疗的研究设计可能有其局限性，但由于全部患者接受的是积极治疗，因此偏倚较小。此外，采用患者自评的PDQ-39 量表也存在局限性。Gray和同事认为，这样的研究设计有其优点。开放性治疗可以模拟最真实的临床实践，也有助于患者的招募和减少试验的花费。
相似地，作者认为采用患者自评的结局有利于“提供更为概括性的研究结果，对临床实践更有价值”。Evatt赞成采用开放性治疗的研究设计和生活质量评价，但她也有意见：该研究在排除入组时采用了意向性分析（intention-to-treat，ITT) ，参与随机分组的对象，即使在中途转入了其它组进行治疗，但最终仍纳入所分配的组中进行疗效的统计。
“作为临床医师，我对实际治疗的人群更感兴趣”，她告诉MedPage Today：“我知道统计学家喜欢采用意向性分析，但该研究的停药率并不高，意向性分析可能会带来新问题。”
