大剂量多巴胺加重帕金森病
发表者：郝斌副主任医师 副教授
复旦大学附属肿瘤医院 脑脊柱外科 （2013年）
帕金森病（PD）是常见于中老年人的一种中枢神经系统变性疾病，发病率仅次于阿尔茨海默病，以黑质多巴胺（DA）能神经元变性缺失和路易小体形成为病理特征。临床表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓、步异常，称为“四主征”。目前中国PD 患者已超过170 万，65 岁以上人群PD 患病率约为1%。PD 患者运动症状和非运动症状均严重影响患者生活质量，也成为家庭和社会的沉重负担。因此，关注帕金森病治疗意义重大。当前帕金森病的治疗方法主要有药物、手术、干细胞移植、运动康复及辅助治疗方法。
警惕临床常用药物不良反应
临床常用药物包括左旋多巴、DA 能受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂、儿茶酚- 氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂等，长时间用药可导致运动并发症和药物不良反应，包括幻觉和行为异常。
左旋多巴
帕金森病的发病机制为中枢黑质纹状体通路中的DA 能神经系统发生病变或坏死，致使黑质纹状体中的DA 减少或缺失。左旋多巴类制剂是治疗帕金森病的传统药物，作为DA 的前体，它可在大脑及外周组织脱羧形成DA，有效改善帕金森病患者症状，但长期应用可出现明显不良反应以及药效减退。
Olanow 等在大鼠研究中发现，小剂量左旋多巴治疗组神经元受损的发生比大剂量组启动慢，说明大鼠黑质DA 能神经元受损随着左旋多巴剂量的增加而启动加快，且受损严重程度也随左旋多巴剂量的增加而加剧。所以临床使用左旋多巴时应注意从小剂量开始试用，根据患者差异确定最佳剂量范围，以减少神经毒性。
B 型单胺氧化酶抑制剂
B 型单胺氧化酶（MAOB）抑制剂为DA 代谢的关键酶，DA在分解时产生大量自由基而损伤神经元。因此，抑制MAOB 的活性可以减少DA 代谢，增加脑内DA 水平，又可以保护神经元。
司来吉兰 此种MAOB 抑制剂具有不可逆性及选择性，可对突触前膜摄取DA 的过程产生抑制作用。新型的司来吉兰口腔崩解剂型ZelaparTM 特别适用于吞咽困难的PD 患者。
雷沙吉兰 与司来吉兰结构相似，但对MAOB 的选择性更强，可选择性增强突触前DA 水平而不影响5- 羟色胺能神经递质，且不良反应较轻。一系列体内和体外研究表明，雷沙吉兰对MAOB 的体外活性与司来吉兰相似，但体内活性比司来吉兰高3 倍，疗效明显更优。
儿茶酚- 氧位- 甲基转移酶抑制剂
COMT 广泛存在于体内，是左旋多巴主要降解酶之一，可使左旋多巴降解成为3- 氧甲基多巴。研究表明，在长期左旋多巴治疗中，3- 氧甲基多巴在血液积聚可能是PD 患者于左旋多巴治疗后发生运动波动症和异动症的原因之一。
目前常用的COMT 抑制剂有托卡朋和恩托卡朋，两者主要抑制外周血液COMT，使左旋多巴降解为3- 氧甲基多巴的途径被阻断。临床应用报道，托卡朋可导致患者发生严重、致死性急性肝细胞损害，因此在用托卡朋治疗时应极为慎重。2003 年新药Stalevo(达灵复)已经上市，它是左旋多巴、卡比多巴标准片与恩托卡朋的复合制剂，有可能成为替代左旋多巴治疗的首选药物。
多巴胺受体激动剂
DA 受体激动剂也是治疗帕金森病的常用药物，具有保护神经的作用。将DA 受体激动剂与左旋多巴合用，可以减少左旋多巴的剂量，并起到显著改善患者运动功能、减轻不良反应的效果。临床常用药有吡贝地尔、溴隐亭、罗匹尼罗、普拉克索等。
普拉克索是近年来临床应用较多的药物，是D2、D3 受体激动剂，可提高DA 受体兴奋性，常作为左旋多巴的辅助用药，可用于PD 患者的各个时期。
为期4 年的CALM-PD研究比较了普拉克索和左旋多巴作为单药治疗早期PD 的长期疗效，主要结局变量为首次出现多巴胺能并发症（疗效减退、运动障碍和“ 开- 关”运动波动）的时间、帕金森病评估量表（UPDRS） 和生活质量量表评分的变化。治疗2年，普拉克索组多巴胺能并发症的发生率明显低于左旋多巴组 （P<0.001）。与基线相比，普拉克索组2 年后UPDRS 总分提高4.5 分，明显低于左旋多巴组的9.2 分（P<0.001）。治疗4 年结果分析发现， 普拉克索组运动障碍的发生率（24.5％）明显低于左旋多巴组（54％）；普拉克索组疗效减退的发生率（47％）明显低于左旋多巴组（62.7％）；普拉克索组UPDRS 总分改善显著低于左旋多巴组（P=0.03）； 但普拉克索组运动时发僵的发生率大于左旋多巴组 （P=0.01）。另外，两组之间生活质量的改善无统计学差异。
有研究比较单独应用左旋多巴与左旋多巴联用普拉克索的疗效， 发现左旋多巴联用普拉克索组UPDRS 评分的下降程度显著高于单用左旋多巴组，并且治疗显效率也显著提高。普拉克索单用即可缓解PD 的运动症状，与左旋多巴联用还可降低左旋多巴剂量，同时能降低PD 患者抑郁的发生率。
点评
迄今为止，原发性PD 的诊断并不十分困难，但尚无根治性方法。目前，左旋多巴替代疗法仍是治疗PD 的最基本的方法，可有效改善患者的临床症状，但不能延缓疾病进程，且长期应用会出现严重的运动并发症等。
有研究表明，左旋多巴不仅无法阻止黑质DA 能神经元的积蓄变形，反而可以促进其程序化死亡。MAOB 抑制剂和COMT 抑制剂在临床单用或与左旋多巴联合使用，以增强左旋多巴药物疗效，可以减少左旋多巴用量及延长给药间隔，并能减弱左旋多巴引起的运动并发症。
近年，神经元保护剂受到广泛重视，但由于PD 神经元死亡的病理生理机制十分复杂， 与多种致病因素相关，互为因果，且保护剂需用大剂量，故目前的神经元保护剂使用效果不佳。因此，研制更为有效的神经元保护剂亟需提上日程。
辅以非药物疗法获益更佳
丘脑底核脑深部电刺激治疗
PD 患者究竟何时应考虑手术治疗尚无明确界定。2 月14 日发表在《新英格兰医学杂志》的研究[[N Engl J Med 2013 Feb 14;368(7):610-22，附全文下载]指出，在一组具有相对较轻早期运动并发症的PD 患者，丘脑底核脑深部电刺激治疗（DBS） 联合药物治疗组患者的生活质量、运动功能等多个关键指标明显优于单纯药物治疗。从这项研究可以看出，神经刺激与药物治疗相结合能在疾病早期更好地改善运动症状。值得注意的是，此研究结果显示神经刺激组患者更常见抑郁症。其他不良事件还包括自杀，但研究并没有发现DBS 比药物治疗的自杀风险更高。我国目前尚无DBS 联合药物治疗相关研究发表。
点评
DBS 虽已成为早期PD 患者的选择疗法之一，能明显缓解PD 的临床症状，药物或手术可以缓解PD 的临床症状，但仍无法根治，在临床试验和基础实验中必需进一步研究，以期早日解决患者的痛苦。
基因转移及细胞移植
PD 是适合进行基因治疗及细胞移植治疗的神经疾病之一。使用具有DA 能神经元保护作用的蛋白基因，通过基因转移体外细胞后进行脑内移植，或用质粒及病毒载体直接将表达神经保护性蛋白的基因转染黑质纹状体区细胞，发挥保护神经元免受特异性毒性物质损伤的作用。如胶质细胞源性神经营养因子基因、谷氨酸脱氢酶基因、Parkin 基因的保护性治疗研究。而干细胞移植多出现在动物实验中及小样本人体试验中，疗效仍需进一步观察。
点评
PD 的基因治疗极具潜力，但因缺乏理想的载体细胞、异体移植存在排斥反应和基因操作困难，目前仍停留在动物实验阶段。人类神经干细胞的研究为神经移植开辟了新的方向，虽然已有很多动物实验及小样本临床试验提示有效，但还有待于长期探索和研究。
运动疗法
最新研究证实，太极运动有利于帕金森病患者症状和集体功能的改善。
在一项纳入185 例PD 患者的试验中，研究者将发病早期到晚期的PD 患者随机分配到太极、抗阻力训练或伸展训练组。治疗6 个月发现，太极组患者的姿势稳定性测量表现显著优于其他两组；与抗阻力训练组比，最大偏移和定向控制分别提高5.55% 和10.45%；与伸展训练组相比分别高11.98% 和11.38%。与抗阻力训练组相比，太极组在许多次要终点上表现相似，包括步态和膝关节力量的测量、功能伸展测试和限时起立- 行走测试得分、帕金森病统一评分量表的运动评分和患者日常记录的跌倒次数，虽跌倒的次数未显著减少，但太极组和抗阻力训练组患者的跌倒次数显著少于伸展训练组。
其他对症辅助疗法
Fox等经过15年研究发现，PD 患者通过发声训练控制声音，重新校准自身对音量的感受是治疗语言障碍的根本要素。通过康复训练不仅能改善发音，还对面部表情及吞咽障碍有效。这表明，一项治疗目标的改善可同时反映交叉系统的好转和神经可塑性的提升，这为临床PD的治疗提供了新的思路。
